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Segurança de engenharia: desafios técnicos no fornecimento de APIs de Apixabana e Ticagrelor

Dec.16.2025

Segurança de engenharia: desafios técnicos no fornecimento de APIs de Apixabana e Ticagrelor

Introdução

As doenças cardiovasculares continuam a ser a principal causa de morte em todo o mundo, gerando uma imensa necessidade de agentes antitrombóticos confiáveis. O mercado mudou decisivamente de antagonistas da vitamina K (como a varfarina) para anticoagulantes orais diretos (DOACs), como o Apixaban, e inibidores avançados do P2Y12, como o Ticagrelor.

No entanto, estas não são moléculas simples de fabricar. Eles possuem baixa solubilidade, paisagens polimórficas complexas e requerem etapas sintéticas perigosas. Para as empresas farmacêuticas que procuram expandir os seus portfólios cardiovasculares, a qualidade do API é o maior determinante da aprovação nos estudos de bioequivalência (BE).

H2: Apixabana: A Batalha dos Polimorfos

A apixabana é notória na indústria química por seu polimorfismo. A molécula pode existir em múltiplas formas cristalinas, mas nem todas são iguais em termos de estabilidade termodinâmica e solubilidade.

Formulário N-1: Esta é geralmente a forma mais desejada para formulação genérica devido ao seu perfil de estabilidade. No entanto, a obtenção da Forma N-1 pura sem contaminação de outras formas metaestáveis requer um controle preciso sobre as taxas de resfriamento da cristalização e a seleção do solvente.
Barreiras de Solubilidade: Apixabana é um medicamento BCS Classe III (baixa permeabilidade) ou Classe IV, dependendo da jurisdição. O tamanho das partículas é crítico. Os fornecedores de API devem fornecer graus micronizados com espaços reduzidos para garantir taxas de dissolução consistentes no estômago.
Aplicação de Química de Fluxo: Para produzir Apixabana com segurança em escala de toneladas métricas, os principais fabricantes estão adotando reatores de fluxo contínuo. Isto minimiza a acumulação de intermediários potencialmente explosivos frequentemente encontrados na formação do anel pirazol.

H2: Ticagrelor: Ligação Reversível e Estabilidade

Ticagrelor se distingue das tienopiridinas mais antigas (como o Clopidogrel) porque é um antagonista reversível do P2Y12 de ação direta. Não requer ativação hepática.

Complexidade Sintética: A síntese de Ticagrelor envolve uma substituição nucleofílica desafiadora em um anel ciclopentil. Esta etapa é propensa a gerar impurezas que são estruturalmente semelhantes ao ingrediente ativo, dificultando a purificação a jusante via HPLC.
Higroscopicidade: A API Ticagrelor pode ser higroscópica. Os gerentes de fornecimento devem avaliar a integridade da embalagem (por exemplo, sacos duplos de polietileno com dessecantes em tambores de HDPE) para garantir que o material não se aglomere ou se degrade durante o transporte e armazenamento.
Potencial FDC: Há um interesse crescente em combinar Ticagrelor com Aspirina. A estabilidade do API na presença de ácido acetilsalicílico (que é ácido) é um parâmetro chave para o desenvolvimento da formulação.

H2: Análise Regulatória sobre Nitrosaminas

Desde 2018, a indústria farmacêutica global está em alerta máximo para impurezas de nitrosamina. Ambas as vias de síntese da Apixabana e do Ticagrelor envolvem etapas contendo nitrogênio que, sob condições específicas, poderiam teoricamente gerar nitrosaminas se fontes de nitrito estiverem presentes.

Avaliação de risco: Os fornecedores de primeira linha agora fornecem um documento abrangente de “Avaliação de Risco de Nitrosamina” como parte do pacote regulatório padrão.
Limites Analíticos: O fornecimento de fabricantes que possuem recursos internos de LC-MS/MS para detectar nitrosaminas no nível ppb (partes por bilhão) está se tornando um requisito padrão para conformidade com a UE e a FDA.

H2: Dinâmica do Mercado: A Era Pós-Patente

Com as patentes destes medicamentos de grande sucesso a expirar nos principais mercados (ou a enfrentar desafios legais), o cenário dos genéricos está lotado.

Custo x Qualidade: Embora a erosão dos preços seja inevitável, a “corrida para o fundo” é perigosa para estes medicamentos específicos. Uma falha na dissolução devido ao mau hábito cristalino pode levar à rejeição do lote ou, pior, à falha clínica.
Segurança de Fornecimento: Os formuladores estão priorizando cada vez mais a “retrointegração”. Os fornecedores que fabricam as suas próprias matérias-primas essenciais (KSMs) oferecem melhor proteção contra perturbações na cadeia de abastecimento global.

H2: Perguntas frequentes

Por que o tamanho das partículas de Apixabana é tão importante?
Porque é pouco solúvel. Partículas grandes não se dissolverão com rapidez suficiente para entrar na corrente sanguínea, levando a uma baixa eficácia. A micronização aumenta a área de superfície para resolver isso.

Qual a vantagem do Ticagrelor sobre o Clopidogrel?
Ticagrelor atua mais rápido e é reversível. Do ponto de vista industrial, é um medicamento ativo mais complexo, enquanto o Clopidogrel é um pró-fármaco.

A química do fluxo afeta a qualidade final?
Sim, normalmente de forma positiva. Ele oferece melhor controle sobre os parâmetros de reação, muitas vezes resultando em perfis de pureza mais elevados e qualidade consistente entre lotes.

Conclusão

Apixabana e Ticagrelor representam o ponto alto da terapia cardiovascular de pequenas moléculas. A obtenção dessas APIs requer um conhecimento técnico que vai além do Certificado de Análise (CoA). Envolve verificar o controle do fabricante sobre o polimorfismo, a engenharia de partículas e o gerenciamento rigoroso de impurezas.

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